Élevé par le pape Paul II, il fut un des premiers édifices de la Renaissance. Napoléon Ier en fit le siège de l'administration française, Mussolini ses bureaux. Au 1er étage, le Museo Nazionale expose des collections d'art médiéval (ivoires, émaux byzantins et limousins, peintures primitives italiennes sur bois, orfèvrerie), ainsi que des céramiques et des petits bronzes (15e au 17e s.). Les salles de l'appartement de Paul II se visitent également.