Comme la basilique, le baptistère fut fondé par Constantin au 4e s. Aujourd'hui, il sert de cadre aux cérémonies du Samedi saint. Sixte III le rebâtit au 5e s. Il fit élever au centre les huit colonnes de porphyre et fit inscrire, sur l'entablement octogonal, des vers relatifs au baptême. La colonnade supérieure et le lanternon furent ajoutés au 16e s. Divers papes dotèrent le baptistère de chapelles et Urbain VIII lui donna son aspect actuel au 17e s. ; les fresques datent de cette époque.