Les catacombes de Domitilla auraient pour origine le cimetière privé de Domitille, nièce de l'empereur Domitien (81-96), de la riche famille des Flaviens. En 95, l'époux de Domitille, Flavius Clemens, fut dénoncé comme chrétien et exécuté sur l'ordre de Domitien. Domitille fut exilée sur l'île de Pandataria (aujourd'hui, île Ventotene). Les catacombes abritent la basilica dei Santi Nereo e Achilleo édifiée de 390 à 395.