Ce collège fut fondé en 1348, puis à nouveau en 1557 par John Caius (prononcer « Kiz »), érudit et médecin de la Renaissance sous Édouard VI et la reine Marie. Pour symboliser les progrès de l'étudiant, Caius jalonna le collège de portes aux noms évocateurs : on entre par la porte de l'Humilité ; puis on s'engage dans la cour de Caius par la porte de la Vertu, avant de franchir la porte d'Honneur et de recevoir son diplôme dans ce qui est aujourd'hui Senate House.